En décembre 2019 une 7ème souche de coronavirus (CoV) capable d’infecter les humains a émergé. Nommé SARS-Cov-2 et causant la maladie Covid-19 (pour Coronavirus disease 2019), ce virus s’est rapidement répandu à travers le monde. Tout comme ses congénères, ce dernier utilise le récepteur membranaire ACE2 comme porte d’entrée des cellules hôtes. Une récente étude publiée dans la revue Cell(1), résultat d’une collaboration internationale, se focalise sur ce récepteur et met en lumière comment SARS cov-2 utilise à son avantage la production d’interféron, censé ralentir sa multiplication, afin de mieux infecter les cellules de son hôte. De plus, grâce à la technique de RNA-Seq, ces mêmes chercheurs ont identifié les tissus les plus sensibles au coronavirus.

Sur les 7 souches de coronavirus (CoV) capables d’infecter les humains, seules SARS-CoV, MERS-CoV et actuellement SARS-CoV-2 ont provoqué des pandémies à grande échelle. Les autres souches HCoV-OC43, HCoV-229E, HCoV-NL63 et HCoVHKU1 ne sont pas hautement pathogènes et ne provoquent sauf exceptionnellement que de légères maladies respiratoires.

 

Rappel

Au début des années 2000, l’étude du mécanisme d’infiltration des coronavirus SARS-COV et HCoV-NL63 a permis d’identifier ACE2 comme porte d’entrée des cellules cibles ; cette dernière se lie à la protéine skype des coronavirus. Cette interaction est médiée par le domaine RBD de la protéine spyke, et est considérée comme l’événement pivot dans le processus de fusion membranaire. Il a été démontré que le SARS-COV-2 utilise également l’ACE2 comme récepteur pour l’entrée dans les cellules hôtes. Dans cette étape clé, un troisième acteur joue un rôle crucial, il s’agit de l’enzyme TMPRSS2, cette protéase facilite l’entrée du virus dans la cellule. Récepteur ACE2

Identifications des tissus les plus sensibles au coronavirus :

Porte d’entrée de SARS-Cov 2, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) est un régulateur essentiel de la fonction cardiaque. Des études ont montré que ce récepteur membranaire est exprimé à la surface des cellules épithéliales du cœur, des poumons, des reins et le tractus gastro-intestinal.

Grâce à la technique “single cell RNA sequencing”, une étude fine des profils génétiques des cellules étudiées dans cette publication a permis d’identifier celles qui possèdent les ARNm des gènes du récepteur ACE2 et de l’enzyme TMPRSS2, qui sont donc considérées comme les cellules les plus sensibles au coronavirus. Voici ces trois populations :

  • Les cellules caliciformes des voies aériennes supérieures ;
  • Les pneumocytes de type II qui tapissent les alvéoles pulmonaires ;
  • Les entérocytes de la muqueuse intestinale.

 

Influence des Interférons sur la synthèse de l’ACE2

Après avoir caractérisé les tissus les plus susceptibles d’être infectées par SARS-Cov-2, les chercheurs se sont intéressés à l’influence des interférons sur le niveau d’expression de l’ACE2. Une dérégulation de l’ACE2 a été observée dans les lésions pulmonaires causées par le VRS (virus respiratoire syncytial) et les infections par la grippe aviaire (H5N1). L’administration de la protéine de fusion ACE2-Fc s’est avérée atténuer les symptômes respiratoires chez les modèles animaux.

Cellules hôte infectées par un virus

L’infection de cellules par des virus entraine la synthèse d’interféron, des protéines qui interfèrent dans la réplication virale et permettent aux cellules non infectées de résister à l’infection virale.

 L’infection de cellules par des virus entraine la synthèse de protéines qui interfèrent dans la réplication virale et permettent aux cellules non infectées de résister à l’infection virale. De par leur fonction anti-virale, ces protéines ont été baptisées Interférons. Les interférons (IFN) sont classés en 3 types : les types I (comprenant les interférons α et β) et III sont impliqués dans l’immunité innée, le type II composé de l’interféron ɣ est synthétisé par les cellules T et apparaissant après induction de la réponse immune adaptative. Notons que l’interféron α comprend toute une famille de protéines apparentées.
Il a été montré que les interférons (en particulier l’interféron α) stimulent l’expression du gène ACE2 dans les tissus les plus sensibles.
Ainsi SARS-Cov 2 détourne les mécanismes de défense de l’hôte à son avantage, car en pénétrant dans les cellules SARS-Cov déclenche la synthèse d’iFNα qui au lieu de le ralentir va accélérer son infiltration par la multiplication des portes d’entrée ACE2.

Les pistes thérapeutiques

L’épidémie de SARS Cov-2 a déclenché une forte réactivité et collaboration de la communauté scientifique. Divers bioactifs ont été testés contre l’infection : des inhibiteurs de protéases comme le Lopinavir #PO407S ou le Ritonavir #LSI940, des inhibiteurs de la RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) comme le Remdesivir (#B60DF0), des inhibiteurs de la voie ACE / Renin comme le Losartan (#XLQ590) et le peptide EK1. D’autres visent à prévenir la crise inflammatoire (le choc cytokinique), dont des agents antipaludéens comme la chloroquine.

Des résultats positifs de l’administration du tocilizumab sont porteurs d’espoir à tout patient souffrant de formes sévères du Covid-19. Le tocilizumab est un anticorps monocloclonal thérapeutique antagoniste de l’Il-6, cytokine qui joue un rôle majeur dans phase aigüe de l’inflammation et donc in fine la tempête de cytokines qui peut s’ensuivre.

Les Allemands proposent désormais le Camostat mesilate (#B60DF0), déjà autorisé au Japon. Ce médicament est un inhibiteur de la protéase TMPRSS2 et a donc pour but de bloquer l’entrée du virus dans les cellules.

Tant décrié en France et dans la plupart des pays occidentaux, le protocole du Pr Raoult basé l’utilisation conjointe d’hydroxy chloroquine et d’azithromycine a été adopté et validé dans certains pays d’Afrique. Des représentants sénégalais ou algériens ont témoigné de l’efficacité de ce protocole dans le traitement du Covid-19.

Dans la perspective d’un vaccin, des résultats encourageants sur l’absence de réinfection ont été obtenus par des équipes chinoises sur des macaques. Cette étude récente et portant sur un très faible nombre de primates reste à confirmer. Toujours en Chine des résultats sont attendus suite à des essais cliniques réalisés en mars. La course au vaccin est également lancée en Europe, des essais cliniques vont débuter au Royaume Uni et en Allemagne. La mise au point d’un vaccin devrait prendre 12-18 mois minimum.

Dans l’immédiat, en absence d’un traitement curatif et afin de limiter la propagation du virus tout en soutenant l’ensemble du personnel soignant, le mieux est de respecter les gestes barrières avec en premier lieu, la distanciation sociale (et physique), le lavage régulier des mains, ainsi que le port systématique du masque dans les lieux publics et clos. C’est en étant unis que nous réussirons.

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En savoir plus :

 

Références :
(1) SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues
Carly G. K. Ziegler1,2,3,4,5,6*, Samuel J. Allon2,4,5,7,*, Sarah K. Nyquist2,4,5,8,9,*, Ian M. Mbano10,11,*, Vincent N. Miao1,2,4,5, Constantine N. Tzouanas1,2,4,5, Yuming Cao12, Ashraf S. Yousif4, Julia Bals4, Blake M. Hauser4,13, Jared Feldman4,13,14, Christoph Muus5,15, Marc H. Wadsworth II2,3,4,5,7, Samuel W. Kazer2,4,5,7, Travis K. Hughes1,4,5,16, Benjamin Doran2,4,5,7,17,18, G. James Gatter2,4,5, Marko Vukovic2,3,4,5,7, Faith Taliaferro5,18, Benjamin E. Mead2,3,4,5,7, Zhiru Guo12, Jennifer P. Wang12, Delphine Gras19, Magali Plaisant20, Meshal Ansari21,22,23, Ilias Angelidis21,22, Heiko Adler22,24, Jennifer M.S. Sucre25, Chase J. Taylor26, Brian Lin27, Avinash Waghray27, Vanessa Mitsialis18,28, Daniel F. Dwyer29, Kathleen M. Buchheit29, Joshua A. Boyce29, Nora A. Barrett29, Tanya M. Laidlaw29, Shaina L. Carroll30, Lucrezia Colonna31, Victor Tkachev17,32,33, Christopher W. Peterson34,35, Alison Yu17,36, Hengqi Betty Zheng36, Hannah P. Gideon37,38, Caylin G. Winchell37,38,39, Philana Ling Lin38,40,41, Colin D. Bingle42, Scott B. Snapper18,28, Jonathan A. Kropski43,44,45, Fabian J. Theis23, Herbert B. Schiller21,22, Laure-Emmanuelle Zaragosi20, Pascal Barbry20 Alasdair Leslie10,46, Hans-Peter Kiem34,35, JoAnne L. Flynn37,38, Sarah M. Fortune4,5,47, Bonnie Berger9,48, Robert W. Finberg12, Leslie S. Kean17,32,33, Manuel Garber12, Aaron G. Schmidt4,13, Daniel Lingwood4, Alex K. Shalek1-8,16,33,49,#, Jose Ordovas-Montanes5,16,18,49,#, HCA Lung Biological Network